Injeksjonsløsninger er mye brukt i terapeutisk praksis. For deres fremstilling brukes flere doseringsformer - løsninger, suspensjoner, emulsjoner, pulvere, tabletter, porøse masser, oppløst umiddelbart før parenteral administrering. Produksjonen av slike legemidler utføres under hensyntagen til kravene til sterilitet, ikke-pyrogenisitet, fravær av mekaniske urenheter og fysiologi.
Teknologisk opplegg
Teknologien for industriell produksjon av injeksjonsløsninger og medisiner basert på dem inkluderer flere stadier:
- Forprosesser: klargjøring av ampuller, klargjøring av beholdere, ampuller, lukkemateriale, løsemidler, klargjøring av lokaler, filtre og personell.
- Direkte produksjon av løsninger: fortynning av medisinske stoffer, stabilisatorer, konserveringsmidler og andre hjelpestoffer; filtrerer løsningen.
- Ampulling - fylle ampuller, ampuller, forsegle eller korke dem.
- Sterilisering.
- Lekkasjetest.
- Kvalitetskontroll.
- Skriving, merking.
- Pakking og merking av beholdere.
Requirements
Hovedkravene for injeksjonsløsninger er som følger:
- sterilitet (ingen mikrobiologiske urenheter ikke spesifisert i spesifikasjonene);
- ikke-giftig;
- renhet i forhold til mekaniske urenheter;
- ikke-pyrogen (ekskludering av avfallsprodukter fra mikroorganismer eller pyrogener);
- fysiologisk.
Løsningers fysiologi forstås som en kombinasjon av flere parametere som gjør dem mulige for bruk for mennesker:
- isotonisitet (osmotisk trykk);
- isohydrisitet (innhold av visse ioner og sporstoffer);
- isoviscosity;
- isoionisitet (konstans av hydrogenionkonsentrasjon, pH~7, 36).
Slike løsninger kan støtte normal funksjon av celler, vev og organer og forårsaker ikke patologiske endringer i menneskekroppen.
Aseptiske forhold
Fremstilling av injeksjonsløsninger utføres med høy renhetsgrad av miljøet. Krav til aseptiske forhold er regulert av den internasjonale GMP-standarden. Klassifiseringen av renheten til industrielle lokaler i henhold til dette forskriftsdokumentet utføres i to stater: med og uten arbeidspersonell. Klasse A-rommene er de reneste.
Innholdmikrobiologiske komponenter i slike rom bør ikke overstige én av fire parametere (måleenheter er angitt i parentes):
- i luften (kolonidannende enheter per m³3);
- avsetning på en wafer Ø90 mm (CFU for 4 timers målinger);
- på kontaktplater Ø55 mm (CFU per 1 plate);
- på fem hanskede fingre (CFU).
I lokalene til gruppe A utføres følgende typer arbeid med fremstilling av injeksjonsløsninger:
- lasting av sterile ampuller (ampuller) og forseglingsmaterialer;
- spillløsninger;
- plugger produktet;
- montering av filtre for sterilisering;
- kontrollprøvetaking.
Stabilitet
Under stabilisering av injeksjonsløsninger forstås deres egenskap til å opprettholde sammensetningen og konsentrasjonen av aktive komponenter uendret over tiden spesifisert av standard holdbarhet. Det avhenger hovedsakelig av kvaliteten på løsemidler og utgangsforbindelser. Medisiner som inngår i løsningene skal ha kvalifikasjonen HCh – «kjemisk ren», ChDA – «ren for analyse» eller GDI – «egnet for injeksjon». Denne indikatoren er angitt på pakningen med legemidlet og i den medfølgende dokumentasjonen.
Stabilisering av injeksjonsløsninger i farmasøytisk produksjonsteknologi kan forbedres på flere måter:
- Fysiske metoder: metning av injeksjonsvann med karbondioksid, fylling i ampuller iinert gassatmosfære.
- Forbedring av renheten til startkomponenter: kokende injeksjonsvann og dets raske avkjøling, rekrystallisering, behandling med adsorbenter.
- Introduksjon av akseptable antimikrobielle konserveringsmidler og stabilisatorer.
- Bruken av mer moderne teknologier - sublimering, vakuumtørking, frosne ikke-vandige løsninger og annet.
I svært alkaliske og sure miljøer kan steriliseringsprosessen intensivere kjemiske endringer. Derfor er bruk av spesielle stabilisatorer et uunngåelig tiltak for slike legemidler.
Følgende hovedtyper stabilisatorer for injeksjonsløsninger brukes i legemidler:
- s altsyreløsning;
- natriumhydroksid og bikarbonat;
- antioksidanter (for legemidler som lett oksideres, for eksempel askorbinsyre);
- spesielle stabilisatorer (glukoseløsning og andre).
Sikre sterilitet og pyrogenitet
De viktigste kildene til kontaminering av medisiner med mikrobielle komponenter er lokaler, utstyr, luftbårne partikler, personell, medisinske redskaper og materialer, basis- og hjelpestoffer, løsemidler. Kravene til injiserbare løsninger angående sterilitet (fravær av levedyktige mikroorganismer og deres sporer i dem) er gitt ved bruk av følgende teknologiske tiltak:
- filtrering;
- adsorpsjon på sorbenter;
- overholdelse av temperaturregimet;
- eksponering av nødvendig tid under sterilisering;
- overholdelse av aseptiske regler i produksjon;
- tilsetning av antimikrobielle midler.
Pyrogener, når de kommer inn i karsengen, kan forårsake feber hos en person. Dette skyldes tilstedeværelsen av endotoksiner, som finnes i celleveggen til bakterier, sopp og virus.
Steriliseringsmetoder
Sterilisering av injeksjonsløsninger utføres på flere måter og avhenger av den kjemiske sammensetningen og egenskapene til injeksjonsmiddelet:
- Termisk (damp, luft). Nesten alle patogene mikroorganismer dør av eksponering for våt damp. Behandlingen utføres ved overtrykk og temperatur på 120-132 °C. Hovedmetoden for å behandle injeksjonsløsninger er autoklavering i pre-steriliserte hetteglass. Luftsterilisering utføres med tørr luft oppvarmet til 200°C.
- Kjemisk (løsninger, gasser). For disse formål brukes etylenoksid og dets blanding med karbondioksid, freon, metylbromid og andre forbindelser oftest; hydrogenperoksid, pereddiksyre og perursyre.
- Filtrering. Denne metoden brukes til temperaturfølsomme løsninger og for å rense fra mekaniske urenheter. En av de mest effektive moderne steriliseringsteknologiene er ultrafiltrering gjennom membranfiltre.
- Strålingsmetoden utføres ved å bestråle løsningen. Kilden er et radioisotopelement eller en elektronstråle.
Antioksidanter
Oksidasjon og endring i egenskapene til injeksjonsløsninger skjer under påvirkning av oksygen i luften i ampullen eller hetteglasset, lys, temperatur, surhetsgrad i mediet og andre faktorer. For å forhindre at dette skjer, utføres følgende aktiviteter:
- introduksjon til antioksidanter;
- bruk av kompleksoner - organiske stoffer som binder metallioner til stabile vannløselige komplekser;
- å skape et optim alt surhetsnivå i mediet;
- redusere oksygenkonsentrasjonen i ampullen;
- bruk av lystett emballasje.
Hovedkravene for injiserbare løsninger med antioksidanter er som følger:
- ufarlighet av stoffene som brukes for å stabilisere oksidasjon;
- muligheten for bruk i minimum konsentrasjon;
- sikkerhet for metabolske produkter;
- god løselighet.
Alle typer antioksidanter er delt inn i to store grupper:
- direkte - reduksjonsmidler, hvis oksidasjonsevne er mye høyere enn til de medisinske stoffene de brukes til;
- indirekte (antikatalysatorer), binder urenheter i form av metallkationer som stimulerer oksidative prosesser.
Den første gruppen inkluderer stoffer med følgende virkningsmekanisme:
- stoppe dannelsen av radikaler (aromatiske aminer, fenoler, naftoler);
- destruktive hydroperoksider (forbindelser med S, P, N-atomer);
- avbryte oksidasjonskjeden på stadiet for dannelse av alkylradikaler (molekylært jod, kinoner, nitroforbindelser).
De mest brukte antioksidantene er stoffer som: fenolderivater, natriumsulfitt og metabisulfitt, aromatiske aminer, rongalit, trilon B, tokoferoler, analgin, aminosyrer, unitiol, flerbasiske karboksyl- og hydroksysyrer (sitronsyre, salisylsyre, vinsyre), tiourea, cystein og andre forbindelser.
Konserveringsmidler
Konserveringsmidler er hjelpestoffer som tjener til å danne den mikrobiologiske stabiliteten til injeksjonsløsninger. Mikroorganismer og deres metabolske produkter som kommer inn i injeksjonen forårsaker oksidasjon, hydrolyse og andre reaksjoner som påvirker virkestoffene. Valget av konserveringsmiddel avhenger hovedsakelig av de kjemiske egenskapene til komponentene i stoffet, pH i mediet og metoden for påføring av stoffet. De er introdusert i sammensetningen av både multi-dose og enkeltdose medisinsk utstyr. Bruk av konserveringsmidler er ikke en erstatning for aseptiske krav.
Det er følgende klassifisering av stoffer i denne gruppen (deres tillatte konsentrasjon er angitt i parentes):
- Etter type handling: bakteriostatisk - fenyletylalkohol (0,5%), mertiolat, metylparahydroksybenzoat, benzosyre, sorbinsyrer og andre; bakteriedrepende - fenoler, kresoler.
- Etter kjemiske egenskaper: uorganisk - vann som inneholder sølvioner (1-10 mg/l); organometallisk - mertiolat (0,02%),fenylkvikksølvacetat (0,02%), fenylkvikksølvnitrat (0,004%); organiske - essensielle oljer (anis, laurbær, lavendel og andre), alkoholer (fenyletyl, benzyl - 2%), hydroksybenzen (0,5%), benzosyreestere (0,5%), organiske syrer (benzosyre, sorbinsyre - 0, 2%).
Følgende grunnleggende krav gjelder for konserveringsmidler:
- fravær av giftig, sensibiliserende og irriterende effekt i den påførte konsentrasjonen;
- bredt antimikrobielt spektrum;
- god løselighet;
- ingen kjemisk interaksjon med andre komponenter i løsningen og emballasjen;
- stabilitet ved forskjellige verdier av middels surhet og temperatur;
- ingen effekt på organoleptiske egenskaper (farge, gjennomsiktighet).
Konserveringsmidler er ikke tillatt i injiserbare preparater som:
- intrakavitær;
- intracardiac;
- intraocular;
- å ha tilgang til cerebrospinalvæske;
- formuleringer med en enkeltdose på mer enn 15 ml.
Vann til injeksjoner
Vann med høy rensegrad brukes til fremstilling av vannbaserte injeksjonsløsninger. Moderne enheter for produksjonen inkluderer flere behandlingsstadier:
- pre-cleaning;
- omvendt osmose;
- deionization;
- filtrering (eller ultrafiltrering og ultrafiolett sterilisering).
Farvann til injiserbare doseringsformer lagres etter destillasjon i ikke mer enn ett døgn ilukkede hetteglass under aseptiske forhold for å hindre inntrengning av mikroorganismer. For medisiner som ikke sørger for sterilisering, bruk sterilt vann til injeksjon, hellet i plast- eller glassampuller.
Ikke-vandige løsemidler
Følgende sammensetninger brukes som ikke-vandige løsningsmidler ved fremstilling av injeksjonsløsninger:
- Individuelle fete oljer (fersken, aprikos, mandel og andre). De oppnås ved dehydrering og påfølgende kaldpressing av frøene. Syretallet på oljer bør ikke være mer enn 2,5, siden en høyere verdi forårsaker irritasjon av nervefibre.
- Blandede løsemidler. De inkluderer blandinger av vegetabilske oljer og hjelpeløsningsmidler (etyloleat, propylenglykol, benzylbenzoat, glyserolestere, benzylalkohol). Deres fordel i forhold til den forrige gruppen er en stor oppløsningskraft. Slike formuleringer brukes i produksjon av injeksjoner med tungtløselige stoffer (hormoner, vitaminer, antibiotika og andre).
Ulempene med oljeholdige løsemidler for injeksjoner inkluderer:
- økt viskositet;
- smerter på injeksjonsstedet;
- langvarig absorpsjon av sammensetningen;
- bivirkninger - utvikling av lipogranulom (fokus for kronisk betennelse).
Pakketyper
Flere typer emballasje brukes til løsninger:
- ampuller (størrelsen kan være fra 0,3 til 500 ml);
- ampuller (hovedsakelig for antibakterielle og organoterapeutiske legemidler, løsninger med høy viskositet);
- rør med to stoppere;
- sprøyterør med nål;
- kar og beholdere laget av plast.
Injiserbare løsninger i ampuller når det gjelder prevalens er på andreplass etter tabletter. Produser 2 typer ampuller - åpne og forseglede. Sistnevnte er av største betydning, siden når de er forseglet, er løsningen fullstendig isolert fra miljøet, noe som gjør det mulig å produsere medisiner med lang holdbarhet.
Produksjon av ampuller
Oftest brukes ampulglass til emballasje av injeksjons- og infusjonsløsninger. Det er to hovedkrav til dens fysiske og kjemiske egenskaper:
- Transparens for enkel visuell kontroll av innholdet (ingen sediment, mekaniske urenheter, ødeleggelse).
- Kjemikaliebestandighet.
Kvartsglass har best ytelse i forhold til sistnevnte indikator, men det har et veldig høyt smeltepunkt - 1800 °C. For å forbedre dens teknologiske kvaliteter tilsettes følgende forbindelser:
- natrium- og kaliumoksider som reduserer ildfasthet;
- CaO og MgO for forbedret kjemikaliebestandighet;
- aluminiumoksid og boroksid for bedre lodding og sprekkforebygging.
Ved kontakt med vann og injeksjonsløsninger vaskes natriumsilikat ut fra overflaten av glassampullen, det dannes en film bestående av kiselsyre. spesielt sterktalkaliske forbindelser korroderer glass. For medisinske formuleringer som er mest følsomme for pH-endringer (f.eks. alkaloider), brukes kun klasse 1 glass.
Moderne farmasøytiske fabrikker produserer ampuller for injeksjonsløsninger ved å bruke teknologien nedenfor:
- kalibrering av glassrør (sortert etter diameter, lengde og krumning);
- vasking i et kammer med kokende vann eller i et ultralydbad;
- tørking med varm filtrert luft;
- kutte rør, forme dem på en glassformingsmaskin eller halvautomatisk maskin;
- varmebehandling (gløding i ovner) for å eliminere restspenninger;
- et sett med ampuller i kassetter, deres utvendige og innvendige vask (sprøyte, dusj, ultralyd).
Control
Kvaliteten på injeksjonsløsninger kontrolleres av flere parametere:
- transparency;
- color;
- mangel på mekaniske urenheter (kontrollert to ganger - før og etter sterilisering);
- autentisitet (kjemisk analyse av den kvantitative sammensetningen av hoved- og hjelpestoffene);
- pH;
- endotoksin, sterilitet (kontroll av vann til injeksjon, mellom- og sluttmedisinske produkter);
- volum fartøyfylling;
- tett innpakning.
Se etter mekaniske inneslutninger produsert visuelt. Siden denne metoden er subjektiv, er verifikasjonsfeilen høy og utgjør ca. 30 %. Fraværet av partikler styres i sin tur på en svart bakgrunn.(glassstøv, uløselige partikler, fine fibre fra filtre) og på hvitt (farge, mørke inneslutninger, generell integritet).
Hovedtypen for forurensning av injeksjonsløsninger er glassstøv (opptil 80 % av totalen). Den dannes i følgende produksjonsstadier:
- produksjon av ampuller;
- kuttet kapillærer;
- varmebehandling.
Glasspartikler mindre enn 1 mikron trenger gjennom veggene i blodårene, og deretter inn i nesten alle vev og organer. I tillegg til glass kan injeksjonsløsninger inneholde inneslutninger fra metall, gummi, plast, som skyldes at de trenger inn fra overflatene på utstyr, beholdere, fra servicepersonell.
På forberedelsesstadiet blir ampuller og ampuller avvist hvis de ikke oppfyller produksjonskravene. Kontroll av injeksjonsløsninger utføres på hvert trinn av den teknologiske prosessen. Tetthet, kvalitet på forsegling og lokk på beholdere kontrolleres på flere måter:
- støvsuging;
- indikatorløsninger (for injeksjon basert på vann);
- såpeløsning (oljebasert injeksjon);
- ved gløden av gass inne i injeksjonsbeholderen som et resultat av ionisering under påvirkning av et elektrisk felt.
