Ved en rekke hemolytiske sykdommer utgjør patologier som forårsaker en unormal predisponering av blod for å danne blodpropp en spesiell gruppe. Den økte evnen til å koagulere kan være ervervet eller genetisk. I følge statistikk er de vanligste årsakene til arvelig trombofili mutasjoner i F2- og F5-genene, hvorav en kalles "Leiden-faktoren".
Økt medfødt koagulopati er alltid assosiert med abnormiteter i mengden eller strukturen til proteiner som er involvert i blodpropp. Når det gjelder Leiden-mutasjonen, skyldes det en endring i aminosyresammensetningen til protrombin, som er kodet av koagulasjonsfaktoren F5.
Leiden-mutasjon - hva er det?
I medisin er noen sykdommer navngitt etter årsaken til at de oppstår. I dette tilfellet indikerer arten av navnet på patologien at Leiden-mutasjonen er et brudd assosiert med en unormal endring idel av den menneskelige genotypen. Fenotypisk manifesterer det seg i syntesen av en unormal form av en av koagulasjonsfaktorene, noe som fører til et skifte i homeostase mot økt blodpropp.
Leiden-mutasjonen er altså en arvelig sykdom, uttrykt i en disposisjon for dannelse av unormale blodpropper som tetter blodårene, og skyldes en endring i genet som koder for FV-faktoren. Den symptomatiske manifestasjonen av denne defekten er karakteristisk bare for et lite antall bærere av patologien, men risikoen for trombose øker tot alt.
Frekvensen av forekomsten av F5 (Leiden)-genmutasjonen er den samme for både menn og kvinner. Denne arvelige defekten er årsaken til trombose i 20-60% av tilfellene. Blant hele den europeiske befolkningen har 5 % av menneskene Leiden-mutasjonen.
Generelle kjennetegn ved mutasjonen
Leiden-mutasjonen manifesterer seg i polymorfismen til F5-genet, som kommer til uttrykk ved å erstatte ett av nukleotidene med et annet. I dette tilfellet erstattes adenin med guanin i posisjon G1691A i malsekvensen. Som et resultat, på slutten av transkripsjon og translasjon, syntetiseres et protein, hvis primærstruktur skiller seg fra den originale (riktige) versjonen med en aminosyre (arginin erstattes av glutamin). Det virker som en liten forskjell, men det er nettopp dette som forårsaker dysregulering av blodkoagulasjonen.
For å forstå sammenhengen mellom aminosyrekonvertering i F5-proteinet og hyperkoagulabilitet, er det nødvendig å forstå hvordan en blodpropp dannes. Nøkkelpunktet i denne prosessen er omdannelsen av fibrinogen til fibrin, som innledes av en hel kjede av reaksjoner.
Hvordan dannes en blodpropp?
Danningen av en trombe er basert på polymerisering av fibrinogen, noe som fører til dannelsen av et forgrenet tredimensjon alt nettverk av proteinfilamenter der blodceller setter seg fast. Som et resultat dannes det en blodpropp som tetter karet. Imidlertid begynner fibrinogenmolekyler å koble seg til hverandre først etter proteolytisk aktivering, som utføres av trombinproteinet. Det er dette proteinet som fungerer som en vendespak i blodkoagulasjonskretsen. Trombin er imidlertid norm alt tilstede i blodet i form av forløperen, protrombin, som krever en hel kjede av påfølgende reaksjoner for å aktiveres.
Proteinene som er involvert i denne kaskaden kalles koagulasjonsfaktorer. De har romerske betegnelser i henhold til rekkefølgen de ble oppdaget. De fleste faktorer er proteiner. Aktivatorene for hvert neste ledd i reaksjonskjeden er den forrige.
Lanseringen av koagulasjonskaskaden begynner med at vevsfaktoren kommer inn i karet. Ulike proteiner aktiveres deretter langs kjeden, noe som til slutt fører til omdannelse av protrombin til trombin. Hvert trinn i kaskaden kan suspenderes som et resultat av virkningen av den tilsvarende inhibitoren.
Factor V
Faktor V er et globulært plasmaprotein som dannes i leveren og er involvert i koagulasjonsprosessen. Dette proteinet er annerledesk alt proaccelerin.
Før trombinaktivering har FV-proteinet en enkelttrådet struktur. Etter proteolytisk sp altning med fjerning av D-domenet, får molekylet konformasjonen av to underenheter forbundet med svake ikke-kovalente bindinger. Denne formen for proaccelerin omtales som FVa.
Aktivert FV-protein fungerer som et koenzym for koagulasjonsfaktor Xa, som omdanner protrombin til trombin. Proaccelerin fungerer som en katalysator for denne reaksjonen, og akselererer den 350 000 ganger. Uten faktor V ville altså sluttfasen av koagulasjonskaskaden ta veldig lang tid.
Mekanisme for patologisk virkning av mutasjoner
Det normale FV-proteinet inaktiveres av protein C, som spiller inn når det er nødvendig å stoppe koagulasjonen. Faktor C binder seg til et spesifikt FVa-sted og konverterer det til FV-formen, og stopper katalysen av trombindannelse. I nærvær av Leiden-mutasjonen syntetiseres et protein som ikke er mottakelig for virkningen av protein C (APC), siden aminosyresubstitusjonen skjer nøyaktig på stedet for interaksjon med inhibitoren. Som et resultat kan ikke faktor Va deaktiveres, noe som i stor grad reduserer effektiviteten til den negative reguleringen som trengs for å stoppe dannelsen av en blodpropp og deretter gjøre den flytende.
Dermed kan vi konkludere med at Leiden-mutasjonen er en patologi som viser seg gjennom resistens mot antikoagulerende aktivitet og dermed øker risikoen for trombose. Dette fenomenet kalles protein-C-motstand.
Egenskapene til mutantproteinet
I tillegg til resistens mot protein C, gir polymorfismen til F5-genet proteinet syntetisert på basis av det ytterligere to egenskaper:
- evne til å forbedre protrombinaktivering;
- økning i kofaktoraktivitet i forhold til inaktivering av FVIIIa-proteinet, som er involvert i hemming av koagulasjon.
Dermed virker mutantfaktoren V samtidig i to retninger. På den ene siden starter den prosessen med blodkoagulasjon, og på den annen side hindrer den regulatoriske proteiner i å stoppe den. Men det er nettopp mekanismene for undertrykkelse (undertrykkelse) som beskytter kroppen mot patologiske manifestasjoner av mange fysiologiske reaksjoner (for eksempel inflammatoriske).
Dermed kan vi si at Leiden-mutasjonen er et arvelig fenomen som forstyrrer nedreguleringen av blodpropp, og øker risikoen for unormale blodpropp som er skadelig for kroppens normale funksjon. Med en slik patologi er en av koagulasjonsfaktorene alltid aktiv.
Likevel forekommer ikke annenhver og utbredt dannelse av blodpropp hos slike mennesker, siden mange proteiner er involvert i blodpropp, sammenkoblet med hverandre og med reguleringssystemer. Derfor fører forstyrrelse av arbeidet til en faktor ikke til en radikal svikt i hele mekanismen for koagulasjonshemming. I alle fall er ikke V-faktoren en nøkkelkontrollspak for koagulasjonssystemet.
Som en konsekvens, å hevde at Leiden-mutasjonen er en genetisk lidelse som uunngåelig fører til trombofili,feil, siden proteinet ikke virker direkte, men indirekte, gjennom et brudd på den negative kontrollmekanismen. I tillegg til å skru av faktor V i kroppen, er det andre måter å stoppe koagulasjonsprosessen på. Derfor forverrer Leiden-mutasjonen bare deaktiveringen av koagulasjonssystemet, og ødelegger det ikke fullstendig.
I tillegg manifesterer patologi seg bare når dannelsen av en blodpropp allerede er initiert av noen årsak. Inntil starten av koagulasjonskaskaden forårsaker ikke tilstedeværelsen av mutantproteinet noen endringer i kroppen.
Patogenese og symptomer
I de fleste tilfeller har Leiden-mutasjonen ingen symptomatiske manifestasjoner. Transportøren kan leve i fred, ikke engang mistenke dens eksistens. Men noen ganger fører tilstedeværelsen av en mutasjon til periodisk dannelse av blodpropp. I dette tilfellet vil symptomene avhenge av plasseringen av blodproppene.
Risikoen for å utvikle trombose avhenger av antall muterte F5-gener. Tilstedeværelsen av en kopi øker sannsynligheten for unormal dannelse av blodpropp med 8 ganger sammenlignet med eieren av den normale genotypen på dette stedet. I dette tilfellet anses Leiden-mutasjonen som heterozygot. Hvis det er en homozygot i genotypen (to kopier av det muterte genet), øker risikoen for trombofili opptil 80 ganger.
Oftest er symptomatisk manifestasjon av Leiden-mutasjonen provosert av andre trombosefaktorer, inkludert:
- nedgang i opplag;
- alvorlige patologier i det kardiovaskulære systemet;
- stillesittende livsstil;
- tar hormonbehandling(HRT);
- operasjoner;
- graviditet.
Unormal koagulering forekommer hos 10 % av mutasjonsbærerne. Den vanligste patologien manifesterer seg i DVT (dyp venetrombose).
Dyp venetrombose
Dyp venetrombose er oftest lokalisert i underekstremitetene, men kan også utvikle seg i hjerne, øyne, nyrer og lever. Forekomsten av blodpropp i bena kan være ledsaget av:
- hevelse;
- pain;
- temperaturøkning;
- rødhet.
Noen ganger er ikke DVT symptomatisk.
Overfladisk venetrombose
Trombose av overfladiske vener med Leiden-mutasjon er mye mindre vanlig enn dype vener. Det er vanligvis ledsaget av rødhet, feber og ømhet på stedet for blodproppen.
Koageldannelse i lungene
Danningen av en blodpropp i lungene (ellers lungeemboli) er en av de farlige manifestasjonene av Leiden-mutasjonen, ledsaget av symptomer som:
- plutselig kortpustethet;
- brystsmerter ved inhalering;
- blodig oppspytt når man hoster;
- takykardi.
Denne patologien er en komplikasjon av DVT og oppstår når en blodpropp løsner fra veneveggen og går gjennom høyre side av hjertet til lungene, og blokkerer blodstrømmen.
Fare for mutasjon under graviditet
Under svangerskapet, Leiden-mutasjonenledsaget av en liten risiko for spontanabort eller for tidlig fødsel. Hyppigheten av slike fenomener hos kvinner med F5-genpolymorfisme er 2-3 ganger høyere. Graviditet øker også risikoen for trombose hos bærere av mutasjonen.
Noen studier viser at tilstedeværelsen av faktor Leiden øker sannsynligheten for å utvikle følgende spekter av komplikasjoner:
- preeklampsi (høyt blodtrykk);
- langsom fostervekst;
- for tidlig separasjon av morkaken fra livmorveggen.
Til tross for disse risikoene har de fleste kvinner med denne mutasjonen normale graviditeter. Leiden-faktoren har til og med en klar fordel ved å redusere sannsynligheten for større blødninger etter fødselen. Imidlertid anbefales alle kvinner med Leiden-mutasjonen å ha streng medisinsk tilsyn under svangerskapet.
Behandling av sykdom
Behandling av Leiden-mutasjonen utføres kun i nærvær av trombofili og er symptomatisk. Det er umulig å utelukke årsaken til sykdommen, siden medisin ikke har metoder som lar deg endre genomet.
Patologiske manifestasjoner av Leiden-mutasjonen elimineres ved å ta antikoagulantia. Ved tilbakevendende trombose foreskrives disse legemidlene regelmessig.
