Studien av antitumorimmunitet og eliminering av faktorer som forårsaker dens forverring er viktige problemer i moderne medisin. Ondartede neoplasmer opptar en av de ledende stedene blant årsakene til død og funksjonshemming i de utviklede landene. Norm alt er balansen mellom antall delende og døende celler naturlig regulert. Hvis cellereproduksjonen blir ukontrollert, oppstår ondartede svulster. Mekanismen for kontroll av denne prosessen av immunsystemet avhenger av flere faktorer som undertrykker eller stimulerer prosessen med overdreven deling.
Generell beskrivelse
Under immunitet er vanligvis forstått som et sett med beskyttende mekanismer til en levende organisme mot de negative effektene av fremmede stoffer. Oftest er disse prosessene assosiert med smittsomme (bakterielle, virale, sopp-, protozoale) sykdommer. Det finnes imidlertid andre måter å beskytte på, en av dem er antitumorimmunitet.
I alle levendes aktiviteterkroppen har øyeblikk når den trenger rask celledeling (traumer, betennelser og andre). Med utviklingen av en viss immunrespons øker antallet celler som er følsomme for effekten av et antigen (et molekyl assosiert med et antistoff) flere tusen ganger. I det normale løpet av prosessen, etter at denne reaksjonen er fullført, stopper den akselererte celledelingen.
For en ondartet svulst er preget av et brudd på denne mekanismen. Reproduksjon av celler fortsetter konstant og har en uavhengig karakter. Gradvis erstattes norm alt vev i det berørte organet og svulsten vokser inn i områdene rundt. Når de beveger seg langs blodbanen, fortsetter tumorceller å dele seg på andre steder, noe som fører til utseendet av metastaser. Denne defekten i kontinuerlig deling er arvet av alle etterkommere av tumorceller. Membranene deres er modifisert på en slik måte at menneskekroppen oppfatter gjenstander som fremmede.
På den annen side er det en måte i kroppen som kan stoppe denne prosessen – antitumorimmunitet. Innen immunologi er forekomsten av svulster bevis på at det har skjedd et brudd på den naturlige forsvarsmekanismen.
Oppdagelseshistorikk
Selv på 1700-tallet ble det lagt merke til at noen pasienter som hadde infeksjonssykdommer forsvant ondartede svulster. På slutten av 1800-tallet identifiserte den amerikanske onkologkirurgen William Coley forholdet mellom infeksjon med hemolytiske streptokokker Streptococcus pyogenes og reduksjon (og i noen tilfeller til og med fullstendig forsvinning) av svulster.ondartet natur. Han utviklet en kreftvaksine basert på disse bakteriene for å behandle pasienter med sarkom. På den tiden var mekanismene for antitumorimmunitet i immunologi ennå ikke kjent, så arbeidet hans ble utsatt for sterk kritikk, og ble senere glemt i nesten 100 år.
I midten av 1900-tallet ble det oppdaget at introduksjonen av liposakkarid-makromolekyler, som utgjør membranene til mikrobielle celler, kan føre til at svulster dør. Imidlertid på 70-tallet. Det 20. århundre forskere har funnet ut at denne prosessen ikke er forårsaket av liposakkarid i seg selv, men av en proteinfaktor (tumornekrosefaktor eller TNF), produsert av følgende typer celler i immunsystemet når de er i kontakt med mikrober:
- aktiverte makrofager;
- nøytrofile;
- T-lymfocytter;
- mastceller;
- astrocytes;
- NK-celler (naturlige drepeceller).
Forholdet mellom immunitet og svulstdannelse
Følgende fakta vitner til fordel for sammenhengen mellom tilstanden av immunitet og utviklingen av ondartede svulster:
- økt forekomst av slike neoplasmer hos immunkompromitterte pasienter, så vel som hos eldre (assosiert med en reduksjon i kroppens forsvar);
- deteksjon hos pasienter av spesifikke antistoffer og T-celler som er følsomme for tumorantigener;
- mulighet for dannelse av antitumorimmunitet og immunproliferative sykdommer (med henholdsvis kunstig administrering av antistoffer og immunsuppresjon).
Den beskyttende funksjonen til immunitet består ikke bare i ødeleggelse av fremmede stoffer (virus, sopp og bakterier), men også mutante celler som svulster dannes fra. De er preget av antigen spesifisitet, som avhenger av årsaken til neoplasmen:
- virus (papillomer, leukemi og andre);
- kjemiske kreftfremkallende stoffer (metylkolantren, benzopyren, aflatoksiner og andre);
- endokrine lidelser (metabolsk immunsuppresjon);
- fysiske miljøfaktorer (alle typer stråling).
Naturlig antitumorimmunitet har svært liten effekt på en allerede dannet malign neoplasma. Dette tilskrives følgende faktorer:
- rask vekst av svulsten, i forkant av aktivering av immunkrefter;
- isolering med tumorceller av antigener som binder de tilsvarende reseptorene på overflaten av drepende lymfocytter;
- undertrykkelse av cellulær immunitet ved neoplasma.
Driftsprinsipp
Mekanismen for antitumorimmunitet i medisinsk vitenskap er fortsatt lite forstått. Til tross for at dens beskyttende funksjon er identifisert, kan antistoffer reflektere tumorantigener uten å forårsake ødeleggelse av ondartede celler. I noen tilfeller gir immunterapi til og med tilbakeslag, noe som får veksten til å vokse.
I følge moderne konsepter spiller aktiverte makrofager og drepeceller en nøkkelrolle i denne prosessen. Et trekk ved antitumorimmunitet er at detkarakterisert ved en kompleks mekanisme for interaksjon mellom vertsorganismen og neoplasma. Det er fire hovedgrupper av faktorer:
- Antiblastom - humor alt og cellulært (T-lymfocytter, TNF, makrofager, NK- og K-celler, spesifikke antistoffer, interferoner, interleukiner), undertrykker utviklingen av en svulst og ødelegger cellene i den.
- Immunresistens til en neoplasma, eller dens evne til å motstå antitumorimmunitet.
- Problastom: immundempende (stoffer-suppressorer produsert av makrofager og lymfocytter; hormonlignende forbindelser, interleukin-10, sirkulerende immunkomplekser, proteiner fra TGFβ-gruppen, bestående av antigener, antistoffer og komplementkomponenter); forbedre immuniteten (TNF produsert av makrofager; gamma-interferon, interleukin 2 og 6, endotelial vekstfaktor; immunsvikttilstander).
Effektmekanismer
Hovedfunksjonen til effektormekanismene til antitumorimmunitet er å blokkere og ødelegge patogener. Det er 2 grupper av reseptorer som selektivt binder seg til spesifikke antigener. Basert på dette skilles det også ut 2 typer effektormekanismer:
- Humoral, fungerer på grunn av løselige (humorale) faktorer - antistoffer som binder og fjerner antigenet.
- Cellulær (antistoffuavhengig), realisert med deltakelse av celler i immunsystemet, hvorav de viktigste er T-lymfocytter, makrofager, NK-celler. De ødelegger fremmede, infiserte og tumorceller direkte.
Hvis en patologisk endret celle unngikk død under påvirkning av effektormekanismer, kan en periode med likevekt mellom dens deling og den overveldende påvirkningen av immunitet begynne. Med progresjonen av den ondartede prosessen kommer svulstvevet ut av kontroll over immunmekanismene.
Den viktigste rollen i undertrykkelsen av celledeling spilles av 2 typer lymfocytter som utløser prosessen med nekrose - T-lymfocytter og NK-celler som gjenkjenner stressmolekyler som neoplasmaet frigjør. T-lymfocytter dannes over lengre tid, og deres forløpere gjenkjenner tumorantigener. Th1-lymfocytter utløser mekanismen for betennelse, som fører til aktivering av makrofager. Sekresjonsproduktene fra sistnevnte bidrar til forstyrrelse av lokal blodtilførsel til vev, noe som også fører til død av tumorvev.
Deltakelsen av T-lymfocytter viser seg i impregnering av en ondartet neoplasma med lymfoide celler, som ødelegger cellene ved oppløsning eller cytolyse. Aktiveringen av lymfocytter skjer under påvirkning av cytokiner - proteininformasjonsmolekyler, som de sammen trenger inn i svulsten med.
Gamma-interferon er også av stor betydning blant de interne faktorene som er iboende i immunsystemet til menneskekroppen. Funksjonene er som følger:
- Undertrykkelse av tumorcelledeling.
- Aktivering av prosessen med deres programmerte død.
- Stimulere produksjonen av cytokiner som tiltrekker T-lymfocytter til neoplasma.
- Aktivering av makrofager og utvikling av T-hjelpere,nødvendig for å styrke antitumorimmuniteten.
- Undertrykkelse av dannelsen av nye blodkar, noe som svekker ernæringen til svulsten og bidrar til raskere død av cellene.
Antineoplastisk immunitet: årsaker til dens lave effektivitet
Veksten av ondartede neoplasmer og deres motstand mot immunitet forklares av følgende årsaker:
- svak evne til å indusere en immunrespons i tumorantigener;
- overlevelse (naturlig seleksjon) av immunresistente tumorceller;
- konstant modifikasjon av antigener;
- tilstedeværelse av en kapsel i svulsten;
- utskillelse av tumorantigener i løselig form, noe som resulterer i undertrykkelse av immunresponsen;
- Plassering av neoplasma på steder hvor forekomsten av antigenet ikke fører til en inflammatorisk immunrespons (den såk alte "privilegerte" lokaliseringen - benmarg, nervesystemet, endokrine og reproduktive systemer, thymus);
- tap av enkelte komponenter i effektorsystemet som følge av genetiske eller ervervede (sekundære) immunsvikttilstander;
- produksjon av problastomfaktorer av tumorceller som undertrykker immunitet og fremmer tumorvekst;
- i nyfødte - umodenhet av effektorsystemer, noe som resulterer i manglende gjenkjennelse av tumorceller.
Disse mekanismene for ineffektivitet av antitumorimmunitet fører til at neoplasmaet blir mindre immunogent og ikke oppfattes av kroppensom et fremmedelement. Som et resultat reduseres den beskyttende reaksjonen. Immunmekanismer kan ikke føre til avstøtning av en allerede dannet ondartet svulst.
Funksjoner
Funksjoner ved antitumorimmunitet inkluderer:
- Hovedrollen i immunresponsen spilles av T-lymfocytter, makrofager og NK-celler som ødelegger tumorvev. Verdien av humoral immunitet er mye mindre.
- Kreftantigener gjenkjennes enten direkte av makrofager og dendrittiske celler som er ansvarlige for medfødt og adaptiv immunitet, eller gjennom Th1-hjelpere.
- Interaksjon mellom organismen og svulsten skjer i tre retninger: naturlig og ervervet resistens mot ondartede neoplasmer, immunsuppresjon av svulsten. Kombinasjonen av disse faktorene utgjør antitumorimmunitet.
- Maligne celler i prosessen med naturlig seleksjon får forsvarsmekanismer mot medfødt immunitet. Deres nye fenotype blir dannet, neoplasmaen utvikler seg.
Tumorassosierte antigener er delt inn i 2 grupper - den første typen (karakteristisk for mange typer neoplasmer, er av viral opprinnelse) og den andre, veldig spesifikk og finnes hos alle pasienter med denne typen svulster.
Et av fellestrekkene ved antiviral og antitumorimmunitet er at den både er spesifikk, det vil si rettet mot visse typer patogener, og ikke-spesifikk (ødelegger allefremmed for kroppen). Uspesifikke faktorer er mononukleære og NK-celler aktivert under påvirkning av interleukin 2 og interferoner, samt lymfokinaktiverte drepeceller og cytokiner.
Immunodiagnostikk
I de siste årene har immundiagnose av ondartede neoplasmer blitt brukt i medisin. Den er basert på påvisning av følgende proteinforbindelser i blodet:
- antigener assosiert med svulster;
- antistoffer;
- lymfocytter som er mottakelige for tumorantigener.
- PSA (prostata).
- P-53 (blære).
- SCC (lunger, esophagus, rectum).
- CA-19-9 (bukspyttkjertelen).
- CA-125 (eggstokker).
- CA-15-3 (morkjertel).
Antistoffer mot et bestemt antigen i blodet til pasienter med kreft bestemmes imidlertid sjelden (i 10 % av tilfellene). Immunoglobuliner til tumorassosierte antigener oppdages oftere - hos 50% av pasientene. Det medisinske vitenskapsmiljøet søker for tiden etter andre antigener for å diagnostisere kreft.
Immunoprofylakse og behandling
For å øke antitumorimmuniteten brukes immunmodulatorer som indirekte aktiverer celler i immunsystemet:
- Interleukin 1 og 2. Disse proteinforbindelsenetilhører gruppen av pro-inflammatoriske cytokiner (informasjonsmolekyler) og er biologisk aktive stoffer produsert av leukocytter. Interleukiner er hoveddeltakerne i dannelsen av immunresponsen under introduksjonen av patogener i mikrobiologi. Antitumorimmunitet aktiveres på grunn av aktiv deling av lymfocytter (T-drepere, NK-celler, T-hjelpere, T-suppressorer og antistoffprodusenter). Interleukin 2 aktiverer også produksjonen av tumornekrosefaktor.
- Narkotika fra gruppen av interferoner. De stimulerer en immunrespons ved å presentere antigener til T-lymfocytter som har blitt tatt opp av makrofager og dendrittiske celler. T-hjelpere skiller ut proteininformasjonsmolekyler som aktiverer arbeidet til andre celler i immunsystemet. Resultatet er en økning i antitumorimmunitet. Visse typer interferoner (interferon gamma) kan direkte påvirke makrofager og mordere.
- Adjuvanser. De administreres sammen med de viktigste immunbiologiske legemidlene og tjener til å forsterke responsen til kroppens forsvar. Oftest brukes de til friske personer når de er vaksinert. En av egenskapene til antitumorimmunitet i mikrobiologi når det gjelder denne typen stoffer er at de kan konsentrere antigener på overflaten. Dette gir en lengre varig effekt. For målrettet levering av antigener til organene i lymfesystemet, brukes liposomer - vesikler med lipidbiolag. De vanligste stoffene i denne gruppen er komplett og ufullstendig Freunds adjuvans,aluminiumhydroksid, kikhoste avsatt på aluminiumalun; Polyoxidonium.
- Elementer av bakterieceller (immunostimulatorer Prodigiosan, Likopid, Romurtide og andre).
Forsøk utført på dyr viser at når tumorantigener injiseres, dannes immunologisk hukommelse. Som et resultat blir den transplanterte ondartede svulsten deretter avvist. De siste årene har det blitt gjennomført en aktiv utvikling innen medisin, som vil gjøre det mulig å skape et antitumorimmunminne gjennom vaksinasjon. Så langt har en type vaksinasjon blitt opprettet i denne retningen - for å øke immuniteten mot humane papillomavirus, som induserer forekomsten av livmorhalskreft hos kvinner ("Gardasil" og "Cervarix" av utenlandsk produksjon).
Typer svulster
Immunterapi er effektiv mot følgende typer svulster:
- melanom som oppstår fra melanocytter - pigmentceller;
- non-Hodgkins lymfomer avledet fra lymfocytter;
- kreft i nyrene, endetarmen, eggstokkene;
- hårcelleleukemi (skade på B-lymfocytter, hvite blodceller);
- gliom (hjernesvulst);
- bløtvevssarkom, hvis opprinnelse er assosiert med epitelceller og bindevev.
